前作から2年後を舞台に、再び巻き起こる戦火に翻弄されつつも立ち向かう人々を描く。前作では序盤の敵陣営だったZAFTの人々が中心ではあるものの、序盤の終わりごろからはオーブ所属のアークエンジェル隊も第二の中心として描かれる。主人公は新キャラクターのシン・アスカだが、前作の主役だったアスラン・ザラとキラ・ヤマトも実質的な第2・第3の主人公として描かれている。むしろ終盤ではシンとキラの主役度合いが入れ替わっている感もある。前作は『機動戦士ガンダム（1stガンダム）』のオマージュ要素が強かったが、本作では1stの続編たる『機動戦士Ζガンダム』のオマージュ的要素が目立つ（ただし監督等はこれを否定している）。